חכם שלמה שלם נולד לאמו ולאביו חכם יחיאל שלם בשנת תס"ה (1705) בעיר אדריאנופול, בגבול תורכיה בולגריה.
ראשית תורתו למד מפי אביו, חכם יחיאל שלם, אך בשנת תע"ז (1717), נפטר אביו, והוא גדל על ברכי סבו, חכם יוסף צלמונה, שדאג לכל מחסורו. חכם שלמה שלם הקדיש את כל עתותיו ללימוד התורה, ולמד בישיבת החכם אליעזר נחום, אב בית הדין בעיר אדריאנופול, ומפי החכם רפאל יעקב אברהם גירון, כעשרים שנה.
בשנת תצ"ז (1737) חכם שלמה שלם, חלה במחלה קשה, והגיע עד שערי מוות, עד שנרפא לאחר כשנתיים.
בשנת ת"ק (1740) עבר לעיר סופיה, שבבולגריה, ושימש רב העיר. לאחר כשתיים-עשרה שנים, יצא למסע בין ערי גרמניה לפרסם את ספריו. בשנת תקי"ג (1753) הוציא לאור בפרנקפורט את ספרו 'דברי שלמה' - דרושים ומדרשים. בשנת תקי"ד (1754) שהה באלטונה (המבורג), והעיד לטובת רב העיר יהונתן אייבשיץ, שנחשדו קמעותיו בשבתאות ע"י הרב יעקב ישראל עמדין. לאחר זמן מה עבר לעיר בלגרד, שם שימש רב העיר כמה שנים.
בשנת תקכ"ב (1762) הגיע לעיר אמסטרדם כדי להדפיס את ספרו 'שונה הלכות' על ספר 'הלכות גדולות'. מאחר שלא רצה להתמהמה בעיר אמסטרדם, נדפסו שני חלקי ספרו, בשני בתי דפוס שונים. לבסוף התבקש לעמוד בראש קהילת 'תלמוד תורה' הספרדית, ולשמש אב בית הדין ורב העיר אמסטרדם. חכם שלמה שלם נשאר באמסטרדם, ועמד בקשרי ידידות עם רב ואב בית הדין של הקהילה היהודית האשכנזית, הרב שאול בן אריה לייב.
בשנת תקכ"ה (1765) פרסם בספרדית דרוש לשבת חזון על מגיל איכה, ובשנת תקכ"ח (1768) פרסם חוברת 'אמרי נועם' לכבוד ביקור נשיא הולנד, וילם החמישי, נסיך אורנז', ואשתו הנסיכה וילהלמינה, יורשת העצר הפרוסית, בבית הכנסת הספרדי באמסטרדם. בשנת תקל"ג (1773) פרסם את ספרו 'לב שלם' על היד החזקה לרמב"ם.
חכם שלמה שלם נפטר בשנת תקמ"א (1781), ומנוחתו כבוד באמסטרדם.
יום פטירתו אינו ידוע לנו, אנו מציינים אותו ביום ח' בשבט, יום חתימת הרב שאול בן ארייה לייב, אב בית הדין של קהילת האשכנזים באמסטרדם על ההסכמה על ספרו 'לב שלם' בשנת תקל"ג (1773).