חכם שמשון מורפורגו נולד לאמו ולאביו חכם יהושע משה בשנת תמ"א (1681) בעיר גרדיסקה שבאיטליה.
בשנת תמ"ז (1687), בהיותו בן 6, נשלח ע"י הוריו ללמוד תורה בעיר ונציה. בדרכו חלף בעיר גוריציה והתעכב בבית מדרשו של רב העיר, הרב יעקב חפץ, ובנו הרב מנשה חפץ. הוא למד שם מספר שנים, ולעיר ונציה הגיע רק בשנת תנ"ג (1693), והוא כבר בן 13. הוא החל ללמוד בישיבתו של חכם שמואל אבוהב, מזקני רבני איטליה ורבה של ונציה. זמן קצר לאחר בואו, נפטר חכם שמואל אבוהב, ומורו הרב מנשה חפץ הגיע לעיר.
בשנת תנ"ח (1698) עבר חכם שמשון מורפורגו לעיר פדובה, שם למד רפואה באוניברסיטה. כשהגיע לעיר חכם יהודה בריאל, למד תורה מפיו. במקביל לימד תורה בישיבה המקומית, והתפרנס מעיסוק ברפואה.
בשנת תס"ט (1709) חכם שמשון מורפורגו עבר לעיר אנקונה, שם שימש ברבנות לצד חכם יוסף פיאמנטה. הוא נשא לאשה את בתו של חכם יוסף פיאמנטה, אך היא נפטרה מספר חודשים לאחר מכן, והוא נשא לאשה את אחותה. בשנת תפ"א (1721), לאחר פטירת חכם יוסף פיאמנטה, שימש ברבנות העיר אנקונה לבדו.
חכם שמשון מורפורגו נפטר ביום ט"ו ניסן ת"ק (1740) ונקבר בעיר אנקונה.
קובץ תשובותיו התפרסם תחת השם 'שמש צדקה'. דרשות על פרשת השבוע, ופירושו על 'בחינת עולם' לרבי ידעיה פניני נשארו עדיין בכתב יד.