חכם יהודה אריה ממודנה נולד לאימו רחל ולאביו יצחק ביום כ"ח ניסן של"א (1571) בוונציה שבאיטליה.
עיקר תורתו למד מפי חכמי איטליה בתוכם הרב שמואל יהודה קצנלבוגן, חכם עזריאל בן רבי משה באסולה. כבר מילדותו נודע כעילוי גדול בתורה, והוא למד גם מקצועות החול. לפרנסתו, עסק במלאכת ההוראה, וכשהיה בן עשרים ושתיים התמנה להיות דיין ודרשן. לדרשותיו נהרו רבים, רעיונותיו הברורים ושפתו העשירה והפיוטית, שלעיתים הייתה גם באיטלקית משכו אליה גם נוצרים נכבדים. לימים נתמנה לרב הראשי של וונציה, ואת קשריו עם הנוצרים רתם לטובת פעילותו הציבורית, למען אחיו היהודים.
חכם יהודה אריה עסק בהגהת ספרים של חכמי ישראל בדורו, ולרוב כשרונו התבקש פעמים רבות לכתוב את נוסח המצבה של החכמים שנפטרו בימיו. הוא כתב ספרים רבים. את הראשון שבהם, כתב כבר בהיותו בן שלוש עשרה, ובו דו שיח בגנות השחוק וכרטיסי מזל, ובדידו היה העובדה שהפסיד כספים רבים בכרטיסים אלו.
על אף שלמד בחכמת הנסתר, וגם הביא דברי הזוהר בספריו, התנגד לעיסוק בחכמה זו, ובעיקר לאמונת הגלגול.
בחייו הפרטיים ידע צער ומכאוב. שניים מבניו מתו ורעייתו רחל שהייתה בת דודתו, חלתה במחלת נפש. עד כדי כך לא שכח את כאבו, שהמילים 'לב נשבר' 'נעצב ונדכה' וכיוצא בהן נהפכו להיות חלק מחתימת שמו.
חכם יהודה אריה ממודנה נלקח לבית עולמו ביום כ"ז אדר ת"ח (1648).
הוא כתב ספרים רבים ומגוונים: 'זקני יהודה' - שו"ת, 'מדבר יהודה' - דרשות, 'שאגת אריה' - נגד הקראים, 'ארי נוהם' - נגד אמונת הגלגול, 'מגן וחרב' - פולמוס עם דעות הנוצרים, 'תפילות ישרים' - תפילות שונות, 'פי האריה' - מילון איטלקי עברי, 'צמח צדיק' - ספר מוסר והשקפה ועוד.