ראשית תורתו למד מפי אביו, חכם יוסף מטראני, שגורש מספרד והתיישב בשאלוניקי. כילד עבר לעיר אדירנה באחריות דודו, חכם אהרון מטראני, שם למד גדל בתורה וביראה בישיבת החכם יוסף פאסי.
בשנת רפ"א (1521) היה מראשוני העולים החדשים לארץ ישראל, אחר שנכבשה ארץ ישראל ע"י העות'מאנים, שפיתחו את הארץ, וקראו ליהודי האימפריה לעלות לארץ ישראל. חכם משה מטראני התיישב בעיר צפת, והיה לתלמידו המובהק של חכם יעקב בירב, רב העיר צפת.
בשנת רפ"ה (1525) החל לשמש דיין בעיר צפת, וראש קהילת 'בית יעקב' בצפת. בשנת רצ"ח (1538) מתוך רצון לחדש את שרשרת הסמיכה בארץ ישראל, היה אחד מארבעה תלמידים, שהסמיך חכם יעקב בירב.
בשנת ש"א (1541) לאחר שנפטר רבו, חכם יעקב בירב, עמד בראש הישיבה, ושימש דיין בבית הדין יחד עם חכם יוסף קארו, וחכם דוד בן זמרה. בשנת שי"א (1550) יצא לאור בוונציה ספרו 'קרית ספר' על משנה תורה לרמב"ם. בשנת של"ה (1575) לאחר, שנפטר חכם יוסף קארו, לאב בית הדין של צפת.
בשנת של"ו (1576) יצא לאור בוונציה ספרו 'בית א-לוהים', ובו שלושה שערים: שער התפילה, שער התשובה, ושער העיקרים, ובהם יסודות הדת. לספר צורף ביאור שלו על הברייתא 'פרק שירה'.
חכם משה מטראני נפטר ביום כ"ג בניסן בשנת ש"מ (1580), ומנוחתו קבור בעיר צפת בחלקת קבר האר"י.
בשנת שפ"ט (1629), יצא לאור בוונציה, לאחר פטירתו, ספר השו"ת שלו, בידי שני בניו, ובו כ-800 תשובות בהלכה. חכם משה מטראני חיבר חיבורים נוספים, חלקם עוד עומדים בכתב יד, בספרייה הלאומית.
