חכם שמחה לוצאטו נולד לאמו ולאביו חכם יצחק לוצאטו, בשנת שמ"ב (1582), בעיר ונציה.
בצעירותו למד ב'ישיבה הכללית' בוונציה, שראשיה שימשו כוועד הרבנים של העיר. בין רבותיו החכם שמואל יהודה קצנלבוגן, החכם אביגדור צ'יווידאל, והחכם יעקב היילפרון, מחבר הספר 'נחלת יעקב', שהיה ידיד משפחת לוצאטו. הוא קירב אליו את חכם שמחה לוצאטו, ואף מביא מתשובותיו בספרו 'נחלת יעקב'. לצד עסקו בתורה, השתלם בחוכמות הכלליות, ובפרט היה בקי בתחום המסחר הבינלאומי כפי שעולה בספרו 'מאמר על יהודי ונציה'.
בשנת שס"ו (1606), בגיל 24, נתמנה להיות אחד משבעת חכמי העיר ונציה. בשנת שצ"ח (1638) יצא לאור חיבורו 'מאמר על מצב היהודים' בשפה האיטלקית. בין המפורסמות שבתשובותיו, שחלקן עומדות בכתב יד, היא תשובתו 'משען מים', בו התיר כשרותו של מקווה טהרה בעיר רג'ו כנגד האוסרים.
בשנת ת"ח (1648) לאחר פטירת החכם יהודה אריה ממודינא, נבחר לשמש אחריו, כרב העיר וכראש הישיבה הכללית. כחלק מפעילות הציבורית, עמד בראש בית הכנסת הגדול בעיר ונציה; ייסד ועמד בראש 'תלמוד תורה ארץ ישראל' - בית מדרש לבני ארץ ישראל וארצות המזרח התיכון, שהגיעו לעיר וונציה, שהיתה באותה תקופה מרכז סחר בינלאומי; והיה שותף בהקמת חברת 'פדיון שבויים'. בפסיקותיו הדגיש את עדיפות כוח ההיתר, כך התיר מעבר בשבת בתוך ספינה מעבר אחד של הנהר לעבר השני; חיזק את ערכי המתינות הדתית והסובלנות הבינ-דתית. וחיבר בין ערכים של השכלה לעולם התורה. בשנת תכ"א (1661) הוציא לאור ספר פילוסופיה בשפה האיטלקית על הידיעה האנושית על פי סוקרטס.
חכם שמחה לוצאטו נפטר ביום ה' בכסלו תכ"ג (1663), ומנוחתו כבוד בבית הקברות באי לידו, הסמוך לעיר.
He thus ruled that people act in goodwill and in unity, for each person must consider him or herself as a citizen of the one and only republic. He planted this love and charity in human hearts at the very moment that He taught humans knowledge and wisdom, for humankind in its entirety was created by a single God. The progeny of one father, Adam, followed by the seed of Noah, went on to multiply throughout the world. The prophet Malachi therefore said, “Have we not all one Father? Did not one God create us? Why do we break faith with one another, profaning the covenant of our ancestors?” The prophet calls on two reasons to arouse this tender love in our hearts, to love one another and not wound the other’s pride. First, because humankind all share the same Father and are therefore equally related and free; they share in the inheritance of the world's riches. Second, because we are the creations of one God and His creatures… All we have said thus far serves as faithful testimony and true evidence that a Jew may not commit any inhumane deed that risks hurting any person whose customs and faith differ from Jewish customs and faith – so long as the person respect moral laws and not be impaired by any evil or ugly attribute, and that the person recognize supreme Providence and its unlimited power, its ultimate mercy and wisdom, that rules and sustains everything.
Essay on the Jews of Venice (translated from Italian), Iyunim 13 – 14, pp. 113- 121, Bialik Institute, Jerusalem, 1950